Alcaptonuria: ¿por qué la orina se vuelve negra?
La alcaptonuria forma parte de un grupo de enfermedades raras denominadas errores innatos del metabolismo. Es poco frecuente y se produce por la deficiencia de la enzima oxidasa de ácido homogentísico. Es hereditaria, con carácter mendeliano recesivo y se transmite de padres a hijos.
Desde el punto de vista clínico, se manifiesta por orinas oscuras al entrar en contacto con el aire, pigmentación oscura de los tejidos y dolor, inflamación y deformidad articular a largo plazo. Suele manifestarse desde horas posteriores al nacimiento.
La deficiencia de la oxidasa de ácido homogentísico ocasiona una acumulación de este ácido, debido a que no se metaboliza. Luego la sustancia accede al torrente sanguíneo y se acumula en los tejidos, denominándose ocronosis.
Los aminoácidos involucrados son dos
El ácido homogentísico es parte del metabolismo de la tirosina y la fenilalanina. Estos son dos aminoácidos aromáticos, no polares, hidrofóbicos, que se caracterizan por absorber la luz ultravioleta a una longitud de onda entre 200 y 360 nanómetros.
El ácido homogentísico es un compuesto intermedio de la vía de degradación de la fenilalanina y la tirosina hacia el ciclo de Krebs. Es el sustrato de la enzima deficiente y en condiciones normales es prácticamente indetectable en sangre y en orina.
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La alcaptonuria es poco frecuente
Aunque la alcaptonuria es considerada como uno de los errores innatos del metabolismo más frecuente, no deja de ser una enfermedad muy rara. Su prevalencia mundial está estimada en 1 caso por cada 1 000 000 de nacimientos.
Fue Scribonius en 1584 el primero en describirla en un niño que excretaba orinas negras. Posteriormente, en 1850, Boedecker evidenció en este tipo de orinas un compuesto que denominó alcaptón, que captaba el oxígeno en presencia de agentes reductores o en un medio con pH alcalino. Pero no fue hasta los hallazgos de Wolkow y Baman que se descubrió que este compuesto era el ácido homogentísico.
La afectación articular no fue evidenciada sino hasta 1866, cuando Virchow comprobó una coloración oscura en los cartílagos y deformación articular en una autopsia. Al momento de usar el microscopio detectó la presencia de un pigmento de color ocre. Finalmente, en 1958, Dru descubrió que la causa de la acumulación del ácido homogentísico era la ausencia de la oxidasa de ácido homogentísico.
La alcaptonuria es hereditaria, con carácter mendeliano recesivo. Esto quiere decir que la transmisión es de padres a hijos. Para que la descendencia padezca la patología, ambos padres tienen que ser portadores asintomáticos de una copia del gen defectuoso.
¿Cómo es la orina en los pacientes con alcaptonuria?
El ácido homogentísico es un intermediario normal del metabolismo de la fenilalanina y la tirosina que produce fumarato y acetoacetato en el hígado. Estos compuestos forman parte de los sustratos en las vías metabólicas de producción energética.
Debido a la deficiencia enzimática, no hay metabolización del ácido homogentísico y se acumula en los tejidos con posterior circulación en la sangre. Luego se elimina a través de la orina mediante un mecanismo dependiente de energía.
Al entrar en contacto con el aire, la oxidación por el contacto con agentes reductores resulta en la coloración negruzca típica.
En los niños, la alcaptonuria suele manifestarse desde horas posteriores al nacimiento, con orinas negruzcas que manchan el pañal. Esta suele ser la única manifestación durante la niñez.
El pigmento derivado de la acumulación del ácido homogentísico se acumula en el colágeno y el cartílago, en las escleras y las válvulas cardíacas. Los tejidos que se afectan se tornan de color negro.
Cuando se evalúan al microscopio óptico, se evidencia el depósito de un material dentro y alrededor de las células que parece de color ocre y se diferencia de la melanina solo porque es resistente a la decoloración con peróxido de hidrógeno.
La coloración oscura en los tejidos se demuestra más tarde
Las manifestaciones ocronóticas, producto de la pigmentación oscura de los tejidos, se producen después de los 30 años de vida. En primer lugar, suele haber espondiloartritis, manifestada por dolor en la región lumbar de fuerte intensidad, con calcificaciones y osificaciones intervertebrales.
También hay molestias de intensidad variable y progresiva (producto de la osteoartritis) en las articulaciones grandes (rodilla, cadera y hombros). Posteriormente, se puede producir limitación de los movimientos por deformidad y degeneración articular.
Además, hay oscurecimiento de los pabellones auriculares, la esclerótica del ojo y la córnea. El cerumen también puede tornarse negro y afectar la membrana timpánica.
Desde el punto de vista del corazón y los vasos sanguíneos, pueden presentarse calcificaciones valvulares por depósito del pigmento, que conducirán a insuficiencia o dilatación valvular. Se pueden evidenciar, aunque es raro, cálculos renales y prostáticos asociados al pigmento.
El diagnóstico es por examen de orina
Para diagnosticar la alcaptonuria se debe detectar una cantidad significativa de ácido homogentísico en la orina. Existen diversos métodos entre los que se incluyen la espectrometría de masa de cromatografía de gas, colocar un agente reductor en la orina y observar cambios de coloración o el empleo de hidróxido de sodio al 10 %, nitrato de plata o reactivo de Benedict.
Cuando exista sintomatología articular será importante asociar los estudios de imagen radiológicos para evaluar el estado de afectación de la articulación. Generalmente, se evidencia calcificación y osificación progresiva.
En la actualidad, se incluye la gammagrafía ósea dentro de los estudios para la detección temprana de la degeneración articular. En especial en articulaciones pequeñas.
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No hay ningún tratamiento específico para la alcaptonuria
Si bien es cierto que el tratamiento idóneo sería el reemplazo sintético de la enzima deficiente, aún no se ha creado un suplemento que pueda hacerlo. No hay ningún abordaje efectivo y específico.
Los efectos pueden minimizarse con una dieta baja en fenilalanina y tirosina. Además, se recomienda fisioterapia, control del dolor y, en casos de degeneración articular avanzada, reemplazo de las articulaciones.
¿La vitamina C es efectiva?
Con anterioridad se consideraba que altas dosis de vitamina C (2-3 gramos diarios) eran efectivas. Esto, debido a su inhibición sobre la acción del ácido homogentísico en una enzima del colágeno. Ello disminuiría la acumulación del pigmento negruzco en el cartílago.
No obstante, la vitamina C es un cofactor para una enzima que provoca el aumento de este ácido. De manera que no es un tratamiento adecuado.
La dieta baja en proteínas no es sostenible
Es difícil llevar una dieta baja en proteínas para el tratamiento. Hasta un 6 % de las proteínas de la dieta se degradan por la misma vía metabólica. En los niños, esto afecta el crecimiento.
Una patología que afecta la calidad de vida
La alcaptonuria es una enfermedad poco frecuente, de carácter hereditario, recesivo, que aunque no afecta la esperanza de vida, sí tiene repercusiones sobre la calidad de la misma. Es importante su sospecha precoz y el manejo multidisciplinario.
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